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《细胞》：癌细胞的“飞升”之路！科学家揭秘幕后，没死透的癌细胞如何超越自我，变身“癌细胞plus”｜奇点网
尼采说：杀不死我的，会让我更强大。
圣犹大儿童研究医院的Douglas R. Green和他的同事们通过促进癌细胞凋亡发现，那些逃过死亡存活下来的癌细胞发生不完全线粒体外膜通透（iMOMP），持续释放促凋亡因子细胞色素c。细胞色素c一方面促进这些癌细胞进入凋亡状态，另一方面还会激活整合应激反应（ISR）。
在这种情况下，细胞色素c介导的细胞整合应激反应超过细胞凋亡的效果，最终帮助这群癌细胞完成“绝地逢生”，成为持久存留细胞（persister cell）。
在这项研究中，研究者们使用两种BH3模拟物类抗肿瘤药物（ABT-737和S63845）来诱导癌细胞死亡，从而获得持久存留细胞。
他们先后在体外实验和小鼠体内实验（结直肠癌模型和肺癌模型）中，对持久存留细胞进行了一系列观察。结果显示，与未经处理的肿瘤细胞相比，死里逃生的肿瘤细胞的定植能力更强，转移能力更强，但增殖速度更慢。从耐药性上看，这些持久存留细胞不仅对BH3模拟物短暂耐受，对其它抗肿瘤药物如靶向药厄洛替尼（Erlotinib）、化疗药顺铂等，同样具有耐药性。更惊人的是，持久存留细胞不管是再次暴露于哪种抗肿瘤药物，活性都会进一步显著增强。
所以说，持久存留细胞这算是渡劫成功了么。回归正题，持久存留细胞究竟是如何“绝地逢生”的呢？
拿细胞凋亡来说，这种细胞死亡方式可由多种应激反应（致癌、代谢和遗传因素等）触发，也可由靶向于凋亡途径的药物如BH3模拟物来诱导发生。BH3模拟物靶向作用于BCL-2抗凋亡蛋白家族的效应蛋白BAX、BAK、BOK，致使其与抗凋亡蛋白解离并作用于线粒体，引起线粒体外膜通透（MOMP），导致线粒体膜间隙中的关键凋亡诱导因子细胞色素c释放，继而激活下游细胞凋亡通路。
有趣的是，在持久存留细胞中，研究者们确确实实观察到这些死亡“迹象”，如抗凋亡蛋白及其效应蛋白的解离、MOMP的发生、细胞色素c的释放。那么，到底是遗落了哪条线索？
借助基因敲除的技术，研究者们在人肺癌细胞（PC9）体外实验以及转录组学分析结果中观察到，持久存留细胞的表型及活性（定植及转移能力），依赖于BCL-2及其效应因子BAX、BAK、BOK的存在。
不仅如此，基于单细胞RNA测序（scRNA-seq）、拟时序分析（pseudotime）等方法，研究者们在持久存留细胞的形成过程中看出了端倪。
咱们前面提到，持久存留细胞的一大特征就是和未经过治疗的癌细胞基因表达谱相近，而研究者们发现这件事并非始终如一。相比于未经过治疗的癌细胞，BH3模拟物处理后第1天得到的持久存留细胞中，整合应激反应通路中的相关基因富集，但与细胞增殖（DNA复制、细胞周期）相关的基因表达水平减少，这些差异均在处理后的第3天、第7天逐渐缩小。
也就是说，持久存留细胞在早期形成阶段，除了发生细胞凋亡这一事件，整合应激反应也被短暂地激活。
也就是癌细胞死了，但没死透。
研究结果表明，在持久存留细胞中，发生的是不完全线粒体外膜通透（iMOMP），在这种情况下释放的细胞色素c能够同时打开两扇相互独立的“生死门”，一方面介导细胞凋亡，另一方面还会启动整合应激反应。
具体来看，整合应激反应可以看作是细胞的“检修”行为，当发生蛋白质稳态缺陷、营养缺乏、病毒感染和氧化应激等细胞内或细胞外的损伤时，通过对基因表达的重编程来恢复平衡，帮助细胞渡过难关。在持久存留细胞的早期形成阶段，也就是刚遭受抗肿瘤药物毒打的时候，依赖于iMOMP这一事件，细胞色素c通过激活蛋白HRI来激活整合应激反应，诱导细胞内转录激活因子4 (ATF4) 表达上调，继而导致促进细胞存活的基因以及阻止死亡的基因表达上调，把这些癌细胞从死亡边缘拉回来。
最后，研究者们在小鼠实验中通过诱导或敲除表达的方式，验证HRI、ATF4对于持久存留细胞侵袭性等表型的必要性。更重要的是，他们还收集癌症患者（肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等）的病理样本进行分析发现，HRI在肿瘤组织中的表达明显高于正常组织，且不同患者个体间存在巨大差异，HRI高表达的患者生存率更低。
简而言之，Douglas R. Green及其同事揭示，持久存留细胞的早期形成依赖于iMOMP的发生和细胞色素c的释放，蛋白HRI和转录激活因子ATF4是细胞色素c启动癌细胞“自救系统”的关键。
对于这项研究成果，研究者们强调，“成功诱导癌细胞启动凋亡程序，并无法就此判决它们真正的死亡”。同时，这一结论也从新奇的角度为癌症治疗提供了潜在的药物靶点，或可通过干扰整合应激反应中的关键蛋白来抑制持久存留细胞的生成或活性，预防癌症复发等。
美国为了洗钱，发动了阿富汗战争[震惊]，洗了整整2.26万亿美元[晕]！阿桑奇揭露了真相：美国不是为了征服阿富汗，而是通过阿富汗从美国和欧洲的税基中洗钱，洗白的钱回到军工复合体手中，他们需要的不是一场成功的战争，而是一场无休止的战争。这就是为什么美军42天打下伊拉克，20年征服不了阿富汗的根本原因。
2001年以来，美国在阿富汗战争中花了2.26 万亿美元，平均每天花3亿多美元。其中1万亿美元是美国国防部的海外应急行动预算。5300亿美元是政府因战争借债的利息支出。883亿美元用来训练和装备阿富汗军队。预计到2050年，仅阿富汗战争债务的利息成本会达到6.5万亿美元，相当于每个美国公民承担2万美元。
2.26 万亿美元真的花在刀刃上了吗？看看这些数据吧，818美元1个咖啡杯，1万美元1个马桶盖，18万美元一副耳机，600万美元买9只山羊、299美元一个电源插座，6000美元一个冰箱，659美元一个烟灰缸，50美元一个一次性餐盘，435美元一把锤子。价值不到100亿，却报账2.26万亿，净赚1.9万亿！
美军在2003年发动伊拉克战争，仅用了42天就消灭了伊拉克主力部队。阿富汗的实力和伊拉克差得太远了，并且美军也知道英国、苏联都在阿富汗栽过跟头，号称“帝国坟场”的阿富汗也没有石油，为什么还要在这里耗费20年和2万亿美元呢？
微软为美国陆军开发了一款HoloLens耳机，美军花了218亿美元购买了12万副耳机，平均一个就18万美元，就算是纯金的也没有这么贵吧，能想象钱进了谁的腰包。
美空军花32万美元买了391个咖啡杯，1个818美元，反而没有50美分的普通咖啡杯好用。C-17运输机上安装了一款新马桶，1万美元1个，用的是3D打印技术，成本只有300美元，剩下的9700美元被贪污了。
五角大楼在意大利买了9只山羊，花600万美元空运到了阿富汗，说是为了当地羊绒产业。美政府曾经为伊拉克拨款1000亿美元，用来战后基础设施重建，但500亿美金消失了，连假账也懒得做，《纽约时报》看不下去了就举报了，当时俄罗斯1年的军费都没有500亿美元。
太多太多的内幕被揭露出来，这不得不感谢一个人那就是阿桑奇，他是一位伟大的反美战士。阿桑奇是维基解密的创始人，因为揭露了大量美国的“秘密”而遭到美英等国的迫害，被迫流亡国外。
今年51岁的阿桑奇，出生于澳大利亚，14岁之前没有固定住所，跟随父母搬家37次，期间在一家卖电脑的商店自己学会了编程和黑客技能，他的思想和父母有极大的关系，他父母是在反越战游行中认识的，长大后母亲不让他接受传统教育，怕会误导他对权力的态度，2006年他创建了维基解密。
2010年，阿桑奇曝光了阿富汗和伊拉克战争的海量秘密文件，让美国政府颜面扫地。比如美军在伊拉克滥杀平民，士兵以此取乐的视频在网上流传。当时2名英国记者在采访，阿帕奇武装直升机的30毫米机关炮射杀了记者，同时还有送孩子上学的平民，18人死亡，2名儿童受伤。
30毫米炮弹一般是装甲车的，阿帕奇上的摄像机记录了视频，图18是当时士兵的对话，士兵不停地喊：射击！并且有笑声传出来，士兵非常享受开火的过程。这样的虐杀事件在阿富汗有144起，让一向自诩为保护人权的美国形象瞬间坍塌。
美军一直在暗杀阿桑奇，他在全球漂泊居无定所，曾经在肯尼亚、坦桑尼亚、澳大利亚、美国、欧洲各国漂泊，全部家当就是一台电脑。2012年，阿桑奇在保释期间躲进厄瓜多尔驻英大使馆，2017年被授予厄瓜多尔国籍。
阿桑奇在厄瓜多尔驻英大使馆期间，一直过着暗无天日的生活，2年时间仅晒过20分钟的太阳，导致他缺乏维生素D而皮肤苍白、心律不齐，肺和血压都有问题，但英国政府不让他进医院。
在大使馆6年内，继续揭露美国的丑闻，比如美国安全局为了地缘政治利益，常年监听世界各国总统谈话。比如德国总理默克尔和联合国秘书长潘基文的谈话被监听，美军担心会影响到自己石油工业的利益。日本、欧盟、以色列、意大利等领导人都被监听过。
2017年他曝光8761份美国中央情报局（CIA）网络攻击活动的秘密文件，CIA有专业的黑客团队，能轻易入侵手机、电脑、汽车、浏览器等窃取情报，这和斯诺登曝光的“棱镜计划”几乎是一样的。阿桑奇把服务器分散在全球各地，由自己的支持者运营，比如在瑞典服务器是托管给Bahnhof 公司的人，是被放在二战废弃的防核工事里，埋在地下30米。
美国政府更多的丑闻还没有曝光出来，所以对阿桑奇恨之入骨，想要尽快将其引渡到美国。上个月20号英国法院已批准把阿桑奇引渡至美国，他将面临175年的监禁。对于华尔街来说，战争是日常必需品。阿桑奇，一个勇敢的斗士，真正的英雄，一个人和国际资本集团的战争。#头号周刊##奇妙知识季#
